祛痰藥-福多司坦相關雜質研究分享

欄目：行業(yè)資訊發(fā)布時間：2023-09-21

引言：今天分享一個比較熱門的藥物-福多司坦的相關雜質研究，在此先向提供我們標準和一些研究數(shù)據的客戶表示感謝。

福多司坦主要是用來治療支氣管哮喘或者是肺氣腫，以及有慢性支氣管炎，或者是支氣管擴張肺結核等疾病的藥物，目前市場上主要以片劑、膠囊和口服液為主。據藥智數(shù)據顯示，當前申報企業(yè)基本上都以化藥3類申報，目前已經申報企業(yè)（含已經拿到批件）約15家。

對于福多司坦相關項目，QCS品牌可以提供工藝雜志、降解雜質等多種產品，目前QCS官網上總共收錄了福多司坦雜質超40個（掃描文末二維碼，查看所有雜質列表）。QCS標準物質研發(fā)中心（簡稱：我中心）參照福多司坦原料及片劑相關質量標準公示稿和JP藥典等相關文獻資料，對福多司坦幾個特異性雜質（氧化砜和亞砜雜質參見第一部分，DL-蘋果酸加合物雜質研究參見第二部分）進行了相關研究。本文將向各位讀者分享我中心的相關研究資料，本文涉及的雜質結構信息如圖1：

圖1：福多司坦重點研究雜質列表

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

第一部分

福多司坦氧化砜和亞砜雜質研究

在福多司坦原料及片劑質量標準公示稿信息中，共收錄了四個主要雜質并且對每個雜質都建立了專一的檢測方法。本文研究中大量參考及應用了該表中的相關檢測條件，對福多司坦氧化雜質：福多司坦亞砜雜質（RM-F225001）和福多司坦砜雜質（RM-F225012 ）的吸收強度差異（差別10倍）進行了研究。我中心將亞砜（RM-F225001）和砜（RM-F225012 ）雜質對照品分別配置為近似濃度的溶液，在相同色譜條件下對以上兩個產品進行液相色譜測試（如圖2）并計算產品相對校正因子（如圖3），其結果如下文所示。

圖2：相近濃度相同進樣量條件下福多司坦亞砜和砜的液相圖譜

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

在圖2中可以看到在相近濃度等量進樣（濃度約0.3 mg/mL，進樣量10 μl）條件下，福多司坦亞砜和砜兩個雜質在210nm波長下吸收強度差異巨大。通過精確計算濃度值并比較兩個產品的相對吸收強度，可以計算得到兩個產品的相對校正因子，其計算結果如圖3所示：

圖3：福多司坦亞砜和砜雜質在210nm波長下的相對校正因子

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

根據福多司坦亞砜和砜雜質的相對校正因子計算可知：等濃度條件下亞砜（RM-F225001）的峰面積是砜（RM-F225012 ）的峰面積的12.6倍。因此在實際研究過程中，如果需要在同一個色譜結果中同時產生兩個雜質樣品的結果，需要根據研究需要調整樣品濃度以確保兩個雜質樣品均具有相對合理的信號強度?；诒姸嗫蛻舻膶嶋H經驗，采用不同方法對兩個雜質分別加以控制是更為合理的研究思路。

第二部分

福多司坦DL-蘋果酸加合物雜質研究

作為2001年12月就在日本完成首先上市的一款藥物，日本PMDA組織披露的該產品的相關信息同樣是醫(yī)藥企業(yè)在進行質量控制過程中需要參考的資料。通過PMDA中IF文件資料可知（圖4），福多司坦口服液中含有的成分包含D?山梨糖醇、DL?蘋果酸、焦糖、苯甲酸鈉、香料、香草醛、乙基香草醛、乙醇、甘油等眾多組分。這些添加劑與原料的相互作用會產生不同的雜質組分，例如DL-蘋果酸與福多司坦加合物雜質就是雜質研究中的重要部分。

圖4：福多司坦IF文件資料

數(shù)據來源：日本PMDA

譯制：QCS標準物質研發(fā)中心

我中心可以提供D-蘋果酸和L-蘋果酸分別與福多司坦加合的雜質樣品以供該項目研究，該雜質產品（貨號：RM-F225014，RM-F225015)分別對應PMDA所發(fā)布的IF文件中的分解生成物G和分解生成物H（如圖5）：

圖5: 福多司坦與DL蘋果酸加合產物結構式

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

我中心借鑒JP方法對福多司坦原料藥與D/L-蘋果酸分別與福多司坦加合的雜質進行了色譜檢測，以確定以上雜質能達到有效分離，具體的色譜數(shù)據如圖6：

圖6：福多司坦與DL-蘋果酸反應產生降解產物混合進樣圖譜

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

在混合樣品的進樣色譜結果（圖6）中可以看出，福多司坦原料藥與DL-蘋果酸反應產生降解產物之間可以實現(xiàn)較好的分離，其相對保留時間信息如圖7：

圖7：福多司坦與DL-蘋果酸反應產生降解產物混合進樣數(shù)據匯總

數(shù)據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

最后再分享一些福多司坦與DL-蘋果酸加合雜質相關性研究的資料，該實驗結果來源于高溫試驗下誘導福多司坦產生DL-蘋果酸加合雜質試驗。在該實驗中研究人員開展了60℃溫度條件下的強制降解研究過程。在該過程中通過改變DL-蘋果酸的添加量，以體系pH為指標，考察了DL-蘋果酸的用量與DL-蘋果酸加合雜質含量的關系。研究DL-蘋果酸的用量與目標雜質（RM-F225014&RM-F225015，表格中紅色標記）含量呈正相關，隨著DL-蘋果酸用量的增加目標雜質含量同時升高，具體數(shù)據匯總如圖8：