Wacker反應(yīng)是第一個(gè)工業(yè)化的金屬有機(jī)反應(yīng)，亦是均相催化和配位催化中里程碑式的反應(yīng)。能夠利用廉價(jià)易得的烯烴制備各種醛酮類化合物。在過去幾十年中，Wacker反應(yīng)及Wacker-type反應(yīng)一直受到學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的高度關(guān)注。不對稱Oxy-/Aza-Wacker-type反應(yīng)已經(jīng)得到了相對充分的發(fā)展（圖1A），然而碳親核試劑參與的不對稱Wacker-type反應(yīng)仍然發(fā)展緩慢（圖1B）。協(xié)同催化策略是一種能夠提高反應(yīng)活性和立體選擇性，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)多手性中心分子立體發(fā)散性合成的高效策略。在過去的十年里，金屬/有機(jī)催化、雙金屬協(xié)同催化和有機(jī)/有機(jī)催化領(lǐng)域取得了顯著的成就。迄今為止，這一策略主要集中在烯丙基、炔丙基以及聯(lián)烯基中間體參與的反應(yīng)中，而對于未活化單烯烴的反應(yīng)尚未有所報(bào)道。
上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組長期致力于雙手性金屬協(xié)同催化體系的開發(fā)及其立體發(fā)散性合成研究并取得了一系列的成果。2016年，該課題組報(bào)道了第一例基于雙手性金屬Ir/Zn協(xié)同催化策略的立體發(fā)散性反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093），隨后又開發(fā)了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多種雙手性金屬協(xié)同催化體系，并成功應(yīng)用于含兩個(gè)手性中心化合物的高效不對稱合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9241; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202407498）。另一方面，該課題也一直致力于不對稱Wacker-type反應(yīng)的研究（Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5124; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9141; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7587）。近日，張萬斌團(tuán)隊(duì)結(jié)合雙金屬協(xié)同催化策略與不對稱Wacker-type反應(yīng)，報(bào)道了一種Pd/Cu協(xié)同催化的不對稱Wacker-type雙碳官能化反應(yīng)，合成了一系列具有優(yōu)異對映選擇性和非對映選擇性的2-茚滿基結(jié)構(gòu)骨架，展現(xiàn)出優(yōu)秀的官能團(tuán)耐受性。值得注意的是，通過改變兩種手性金屬催化劑的構(gòu)型組合，可以方便地獲得產(chǎn)物的四種立體異構(gòu)體（圖1C）。
圖1. Pd催化的不對稱Wacker-type官能化反應(yīng)研究進(jìn)展在最優(yōu)反應(yīng)條件下，一系列含2-茚滿基的亞胺酯化合物很容易以高收率合成，且大部分具有優(yōu)異的立體選擇性（高達(dá)>20:1 dr和>99% ee，圖2和圖3）。值得注意的是，鏈狀的醛亞胺酯化合物3bs以及3bt同樣可以以高立體選擇性獲得。
基于雙金屬協(xié)同催化的雙手性誘導(dǎo)機(jī)制，從相同的底物出發(fā)，僅僅通過改變催化劑配體的構(gòu)型即可獲得手性茚滿化合物3bc的全部四種立體異構(gòu)體，且反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率（76%-92%）和良好的非對映選擇性和優(yōu)秀的對映選擇性（4:1->20:1 dr和98%->99% ee）（圖4）。
作者隨后對反應(yīng)過程進(jìn)行了DFT計(jì)算 (圖5)。結(jié)果表明反應(yīng)的速率決定步驟為芳基三氟甲磺酸酯與Pd(0)催化劑的氧化加成過程。非對映選擇性受TS2-a和TS3-b共同影響，這分別代表了親核碳鈀化和還原消除過程。形成(S,S)-3aa的能壘比形成(S,R)-3aa的能壘低1.9 kcal/mol（TS2-a vs TS3-b），與實(shí)驗(yàn)結(jié)果定性一致。
基于以上結(jié)果，合理的催化循環(huán)如下：原位產(chǎn)生的活性0價(jià)Pd催化劑與三氟甲磺酸酯發(fā)生氧化加成過程生成中間體A，隨后與烯烴與三氟甲磺酸根發(fā)生配體交換生成烯烴配位的中間體B，由Cu催化劑、親核試劑前體以及堿共同產(chǎn)生的活性親核物種D以反式碳鈀化過程進(jìn)攻中間體B得到中間體E，中間體E發(fā)生還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物(S,S)-3aa（圖6）。本文報(bào)道了一種Pd/Cu協(xié)同催化的非活化烯烴的不對稱Wacker-type雙碳官能化反應(yīng)，合成了一系列具有優(yōu)異對映選擇性和非對映選擇性的2-茚滿基結(jié)構(gòu)骨架。這是雙金屬催化策略在具有挑戰(zhàn)性的非活化單烯烴官能化反應(yīng)中的首次應(yīng)用。原文（掃描或長按二維碼，識別后直達(dá)原文頁面）：Pd/Cu-Cocatalyzed Enantio- and Diastereodivergent Wacker-Type Dicarbofunctionalization of Unactivated AlkenesWenzhi Zhu, Chongyu Han, Guoqiang Yang, Xiaohong Huo*, and Wanbin Zhang*J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c06788https://www.x-mol.com/university/faculty/12592
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